¿Es factible una pronta vacuna contra el COVID 19?

Dadas las esperanzas cifradas en el desarrollo de una vacuna contra el coronavirus que actualmente afecta a la población mundial, así como a algunas dudas que varias personas me han manifestado, en mi condición de especialista en inmunología, deseo hacer algunas observaciones.

Para comenzar, es importante indicar que, cuando se habla de vacunas, es frecuente evocar a Edward Jenner, reconocido como el padre de la inmunología, por su trabajo en 1779 con la vacuna de la viruela. Sin embargo, ya desde el año 430 A.C. se conocía que los sobrevivientes de viruela no volvían a sufrir la enfermedad.  Asimismo, los chinos, en el siglo XIII, frotaban costras de personas convalecientes sobre la piel de los soldados, para prevenir la enfermedad.  Además, tres siglos más tarde, durante el Imperio Otomano, era práctica común aplicar el procedimiento en sitios poco visibles a las mujeres destinadas al harén del sultán. A principios del siglo XVIII la práctica se empleaba en Europa.

Jenner posiblemente lo había escuchado pero, siguiendo las anécdotas de lecheras, realizó un cambio.  Decidió usar las costras de vacas con viruela vacuna en James Phipps, un niño de ocho años, con retardo e hijo de su jardinero. Dos meses después inoculó al niño con viruela humana y éste sobrevivió.

En realidad, el uso de la viruela vacuna mostró ser más segura que la viruela humana, llamando la atención de la clase dominante lo determinó su popularización.

¿Qué es la respuesta inmune?

El control de las infecciones está a cargo el sistema inmune, en el que participan células blancas sanguíneas (linfocitos o glóbulos blancos) que específicamente reconocen proteínas (antígenos) de cada microorganismo que les sea presentado.

Hay dos tipos de linfocitos muy importantes, llamados B y T. Los linfocitos B producen los anticuerpos y entre los linfocitos T el tipo citotóxico (Tc) puede destruir células infectadas con virus y los T auxiliares (Th, por sus siglas en inglés) dan apoyo para el funcionamiento de los linfocitos anteriores.

Otro tipo de célula muy importante son las llamadas dendríticas (DC), que se encargan de capturar, procesar y presentar antígenos de cualquier microorganismo que haya producido una inflamación.

En términos óptimos, una vacuna debería inducir una respuesta inmune idéntica a la infección natural de un microorganismo. Pero…, ¿cuáles elementos de la respuesta inmune son importantes contra el actual coronavirus?

La información disponible sobre infecciones graves por otros coronavirus (SARS y MERS) es la base, pero es tan solo una aproximación. Se asume, por ejemplo, que anticuerpos capaces de neutralizar el virus protegen contra la infección. Por eso la presencia de anticuerpos neutralizantes se están usando como parámetro en la evaluación de las   nuevas vacunas contra COVID-19.

En cuanto a otras preguntas, no tenemos siquiera una aproximación.

Por ejemplo: ¿Cuál es la concentración de anticuerpos necesaria para proteger? ¿Qué papel juegan los linfocitos Th y Tc en la protección? ¿Cuán necesaria será una vacuna capaz de inducir una respuesta inmune directamente en las vías de entrada del virus? ¿Cuán segura será la vacuna producida en un período de tiempo tan corto?

Los estudios fase III, que son los efectuados para poder solicitar registro de una vacuna ante las autoridades de salud deberán aportar información sobre el nivel de anticuerpos necesario para protección. Adicionalmente, se debe establecer si en pacientes recuperados, incluso en ausencia de anticuerpos, los linfocitos T son protectores y por cuánto tiempo.

La seguridad es un aspecto central en vacunación, por lo que los fabricantes tendrán que demostrar, bajo las más variadas circunstancias, que el fenómeno llamado potenciación inmune (“immune enhancement”) no ocurre. Por ejemplo, una de sus manifestaciones se asemeja al daño pulmonar en procesos asmáticos. La otra manifestación observó en vacunas del dengue y la vacuna de uso veterinario contra peritonitis infecciosa felina. En este caso los anticuerpos producidos por la vacuna no protegieron y, por el contrario, facilitaron la infección.

Los emprendimientos

Entes gubernamentales y compañías farmacéuticas, incluso de Latinoamérica, han presentado múltiples propuestas para el desarrollo de una vacuna. De hecho, hasta hoy (julio) se sabe de 129 vacunas, con las cuales se ha realizado algún avance en sus estudios in vitro o en animales (etapa preclínica), mientras que otras 16 vacunas han iniciado o pronto aplicarán  la vacuna a personas (etapa clínica). Varias compañías han anunciado que los participantes serán individuos (18 y 55 años) de ambos sexos y sin condiciones médicas previas debilitantes tales como diabetes o la hipertensión.

Algunas empresas norteamericanas y británicas han mencionado cifras de participantes que van desde los 9000 a 30.000 individuos de países con alta circulación del virus (Brasil, Argentina y África del Sur, por ejemplo). Además, se tienen planeados pequeños estudios adicionales, posiblemente en grandes ciudades estadounidenses. Por su parte, en China la cantidad de casos de COVID-19 ha disminuido considerablemente, por lo que sus empresas los realizarán con reclutas del ejército, así como en Brasil y en los Emiratos Árabes Unidos entre otros sitios.

La información presentada hasta ahora indica que no incluirán individuos de edad avanzada. La exclusión obedece a la conocida disminución en la rapidez y potencia de la respuesta inmune que ocurre a edades avanzadas; a esto se suma la mayor frecuencia de enfermedades que impactan la respuesta inmune, lo que podría resultar en serios problemas en la etapa de experimentación. De cualquier manera, la vacuna que logre su aprobación debe, a corto plazo, ampliar estudios, antes de poder recomendarla a este y otros grupos no incluidos.

Considerando la urgencia de alcanzar la ansiada inmunidad, la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU.  ha establecido que la vacuna debe proteger al menos el 50% de las personas vacunadas. Este lineamiento podría resultar en la eliminación, cuando se obtenga la vacuna, de algunos esfuerzos. Al respecto, ha sido frecuente que la vacuna contra la influenza no alcance un 50% de protección, lo que ha dado pie para que algunas empresas apelen a esto. Por el momento la FDA mantendrá esa norma. Transar una disminución, en este momento, sería un mal precedente.

Se puede argumentar que una vacuna sin efectos secundarios severos —incluso con un nivel de protección del 50%, pero que reduzca la frecuencia de las manifestaciones moderadas y severas de la enfermedad— tiene el potencial de limitar los brotes locales y la saturación de los servicios de salud. Al respecto, localidades que ya han sufrido brotes extensos, como la ciudad de Nueva York, Madrid y grandes ciudades latinoamericanas, la frecuencia de infección ya supera el 10%, por lo que una vacuna con esas características sería suficiente para controlar la infección ahí. Ahora bien, para lograr la erradicación del virus, se necesitarían vacunas que aporten al menos un 70% de protección y que sean aplicadas a la gran mayoría de la población.

Dos estrategias para avanzar

Existe la expectativa de una vacuna antes que finalice el presente año y su distribución masiva antes que finalice el primer trimestre del 2021.

Las empresas líderes consideran que los próximos tres meses serán suficientes para finalizar la fase III, referidas a la seguridad y efectividad de su vacuna. No obstante, es muy posible que la vacuna o los protocolos de vacunación recomendados deban modificarse en los próximos años.

Con el propósito de obtener la mayor cantidad de datos en un corto periodo de tiempo, dos estrategias paralelas han sido propuestas.

La primera responde al esquema que es la norma en esta materia. Es decir, la vacuna en desarrollo se prueba en lugares de alta exposición natural al virus. Los candidatos a participar son evaluados primero, y posteriormente divididos al azar, entre los que reciben la vacunación y los que reciben un placebo (tratamiento control o testigo).

Los participantes se incorporan a sus actividades normales y, tras un amplio periodo, que generalmente corresponde a varios años —lo que aumenta las posibilidades de contacto con el virus— son evaluados. Posteriormente, los vacunados y los testigos son comparados bajo parámetros preestablecidos, tales como la frecuencia con que los participantes sufren infección activa con el agente, la aparición de síntomas y su severidad.

Por su parte, la segunda estrategia recuerda a los estudios de Jenner. La diferencia esencial con la metodología anterior es que la exposición al virus no ocurre en forma natural, sino que se realiza en el laboratorio, utilizando una dosis semejante a la que enfrentaría de manera natural. Estos estudios son llamados de desafío clínico (“human challenge”) y, al controlar la exposición al virus, permiten obtener resultados en un período mucho más corto.

Consultado recientemente, el responsable de la agencia norteamericana de evaluación de productos biológicos, ha dicho que si bien ellos ven con preocupación un desafío clínico, por tratarse de una enfermedad para la cual no hay un tratamiento 100% efectivo, su respuesta a una posible solicitud “no sería un no, sino un veremos”.

Ahora bien, aquellas circunstancias donde exista una sensación de urgencia semejantes van a ocurrir en el futuro, por lo que algunas preocupaciones de carácter ético o legales sobre la propuesta no se han hecho esperar.

Por ejemplo, en apoyo a estos, un grupo de académicos estadounidenses e ingleses han expresado que si bien existe la posibilidad de lesiones serias, e incluso la muerte de algún participante, también podría ser un precio bajo, si de salvar muchas más vidas con una vacuna se trata. Los autores no mencionaron si ellos mismos estarían dispuestos en participar en alguno de los estudios en donde se ha mencionado esa posibilidad.

Las vacunas que han tomado la delantera corresponden a desarrollos de grandes compañías farmacéuticas, con cuantiosos apoyos adicionales de gobiernos y empresarios; por ejemplo, el aporte del gobierno estadounidense para el proyecto Operation Warp alcanza al menos $ 2.8 mil millones. La posibilidad de ser el primero en obtener una vacuna es una competencia abierta. Países como Rusia, EE.UU. y la India han rechazado el llamado de la OMS a buscar espacios de colaboración en el desarrollo y distribución de la vacuna, lo que podría resultar en el acaparamiento inicial y una distribución lenta a los países de la periferia.

Varias compañías líderes han indicado que estarán produciendo masivamente su vacuna en paralelo a los estudios de efectividad. Si logran registrar su vacuna tendrán el inventario listo para la venta, y si fracasan simplemente la desechan.

Las vacunas

La gran mayoría de las tecnologías disponibles están siendo utilizadas.

Entre los candidatos, están incluidas varias vacunas inactivadas (muertas). Es una tecnología muy probada, que debe contar con instalaciones de alta seguridad. Para inducir una buena respuesta protectora, estas vacunas necesitan de la ayuda de una sustancia (adyuvante) que prolongue el estímulo al sistema inmune. La respuesta inmune que inducen es amplia en anticuerpos, pero pobre en linfocitos T. Solo las compañías chinas están utilizando esta tecnología.

Por su parte, varias empresas están trabajando con proteínas seleccionadas del virus (vacunas subunitarias). Todas las plataformas en uso se han centrado en el antígeno S como el blanco contra el esperan inducir inmunidad. Generalmente este tipo de vacunas también deben incluir un adyuvante en su formulación.

Otro tipo de vacunas en las que se está trabajando son las vacunas vectoriales, que han tenido varios éxitos en el campo veterinario. En este caso, al virus que sirve de transporte (vector) se le elimina una porción no esencial de su material hereditario (ácido nucleico), sustituyéndola por la secuencia que codifica el antígeno S.

En las vacunas vectoriales contra el COVID-19 los vectores más usados son adenovirus humanos y, en un caso, un adenovirus del chimpancé. Todos son capaces de infectar una sola célula, por lo no hay peligro de que causen enfermedad en personas inmunosuprimidas. Tienen la capacidad de estimular respuestas a base tanto de anticuerpos como de linfocitos T. No obstante, se ha encontrado que algunas personas podrían tener anticuerpos previos contra el vector, lo cual limitaría su uso.

Ahora bien, la urgencia de la situación ha abierto las puertas a otras tecnologías cuya producción puede escalarse rápido, pero que hasta ahora no han producido una vacuna comercial.

Una muy novedosa es, la llamada “vacuna de células presentadoras de patógeno específico”. Esta tecnología aprovecha la enorme eficiencia de células dendríticas como presentadoras de antígeno para inducirlas a que presenten uno en particular.  Para esto se inyectan con un virus irrelevante que sirve de vector, pero que lleva consigo el código del antígeno seleccionado del SARS-Cov2.

Las últimas vacunas a mencionar, ADN y ARN mensajero (ARNm), son precisamente las que más interés han despertado. En este caso, también, las células de la persona vacunada producen el antígeno de interés.  Asimismo, para su producción no es necesario cultivar el virus ni purificar sus proteínas. No hay organismos vivos que intervengan en el proceso. La secuencia de ácido nucleico utilizada es producto de síntesis química. Al ser un producto de laboratorio, no es infeccioso y caso de que el germen llegue a mutar se pueden realizan los cambios en la vacuna de una manera rápida y barata. Las expectativas son especialmente altas con la tecnología ARNm, dado que las mejoras obtenidas en los últimos años han aumentado su estabilidad y rendimientos.

Perspectivas

Para concluir, se puede afirmar que es posible que, pronto, al menos una vacuna esté a la venta.

Durante el próximo año aparecerán otras, y es de esperar que se vayan haciendo mejoras en aspectos muy relevantes, tales como su eficacia, la duración de la protección, la menor frecuencia de reacciones secundarias, la posibilidad de uso en poblaciones de alto riesgo, la estabilidad, el precio y la disponibilidad. Para lograrlo es indispensable la continuación de los estudios sobre el agente infeccioso, así como de los factores que participan en una respuesta inmune protectora.

Esperemos que la vacuna logre responder a las necesidades más urgentes, y que los involucrados en su desarrollo y distribución recuerden las lecciones que dejó la lucha contra la viruela, en la que la distribución equitativa y una vacunación universal lograron primero el control de la enfermedad y después su eliminación.

(*) Dr. Luis Nazario Araya, especialista en inmunología